摘 要：大麻二酚（CBD）具有廣闊生物及藥理活性，能夠治療癲癇，還可緩解焦慮和抑郁癥狀，在一些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，CBD表現(xiàn)出對(duì)精神分裂癥癥狀的改善作用，對(duì)阿爾茨海默病也有潛在的治療作用。CBD還具有鎮(zhèn)痛、抗炎等醫(yī)療用途，在食品及保健品領(lǐng)域也具有探索性。但因其脂溶性強(qiáng)、水溶性差，限制了其在食品、化妝品、生物醫(yī)藥及農(nóng)業(yè)等相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用。近年來(lái)，眾多增溶技術(shù)被廣泛研究用于改善CBD的溶解性。通過(guò)查閱大量國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)CBD增溶技術(shù)的研究進(jìn)展為其更廣泛的應(yīng)用提供了可能，總結(jié)出可通過(guò)成鹽法、改變晶型、減小粒徑、固體分散體、溶劑體系、環(huán)糊精包合、微乳及脂質(zhì)體8種技術(shù)來(lái)改善CBD的水溶性，提高生物利用度，但各技術(shù)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來(lái)需進(jìn)一步優(yōu)化以推動(dòng)CBD相關(guān)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)與利用。
關(guān)鍵詞：大麻二酚；增溶技術(shù)；生物利用度；藥理活性；成鹽法；減小粒徑；固體分散體
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是一種存在于大麻植物中的化合物，屬于大麻素（cannabinoids）類別，其分子式為 C21H30O2，分子量為 314.46 g/mol，是一種非精神活性化合物（圖 1）。大麻二酚呈白色晶體粉末狀，不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，如乙醇、甲醇、氯仿等[1]。CBD 作為一種具有多種藥理活性的天然化合物，其應(yīng)用前景十分廣闊，在醫(yī)藥領(lǐng)域，其具有神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化及抗癲癇等多種藥理作用。隨著對(duì)其作用機(jī)制的深入研究，如北京理工大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) CBD 能與 GPR18 靶點(diǎn)蛋白的相互作用等，將為新型藥物開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)[2]。在化妝品領(lǐng)域，可在美容店、零售店等多種渠道加以應(yīng)用，用于改善皮膚狀況等[3]。在食品領(lǐng)域，作為食品添加劑可應(yīng)用于零食、補(bǔ)充劑、飲料等產(chǎn)品，市場(chǎng)規(guī)模呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。
圖1 大麻二酚化學(xué)結(jié)構(gòu)式
CBD 的分子結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，主要由非極性碳?xì)浠鶊F(tuán)組成，這導(dǎo)致其疏水性較強(qiáng)。水分子之間通過(guò)氫鍵相互吸引，而 CBD 分子與水的親和力較弱，因此其在水中的溶解性差[4]。CBD 一般以結(jié)晶形態(tài)存在，這種緊密的晶體結(jié)構(gòu)使水難以滲透并破壞其結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步影響其溶解性。此外，CBD 分子中缺乏足夠的極性基團(tuán)，無(wú)法與水分子形成有效的氫鍵，這也是其水溶性差的原因之一 [5]。在藥物研發(fā)中，藥物的溶解性直接影響到其在體內(nèi)的吸收和療效，而 CBD 的溶解性差使得其生物利用度較低[6]。目前，許多藥物都受到溶解度差的影響，特別是在新藥的開(kāi)發(fā)中。如何提高藥物的溶解度，提高生物利用度已成為一個(gè)重要而緊迫的問(wèn)題。在大量文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，本研究綜述了 CBD 作為一種親脂性化合物的增溶技術(shù)進(jìn)展，以促進(jìn)其在更多產(chǎn)品中的應(yīng)用?；诔Ｓ玫脑鋈芊椒ㄓ谐甥}，多晶型，減小粒徑，固體分散體，添加劑，溶劑體系，環(huán)糊精包合，微乳，脂質(zhì)體等[7]。
1 成鹽法
漢成鹽法的主要目的是將CBD與其他化學(xué)物質(zhì)結(jié)合，形成鹽的形式，從而便于后續(xù)的處理和應(yīng)用。成鹽的主要作用是增強(qiáng)CBD的穩(wěn)定性，使其更易于存儲(chǔ)和運(yùn)輸。某些鹽形式還能提高CBD的水溶性，使其更加容易溶解在水中，方便作為溶液使用。常見(jiàn)的成鹽試劑包括氯化鈉（食鹽）、硫酸鎂等，這些試劑與CBD反應(yīng)，形成可溶性的鹽，反應(yīng)條件（如溫度、pH值和反應(yīng)時(shí)間）會(huì)影響成鹽的效率和產(chǎn)物的純度[8]。在一些醫(yī)藥和化妝品產(chǎn)品中，成鹽后的CBD鹽作為活性成分使用，能夠增強(qiáng)效果或改善產(chǎn)品的質(zhì)地和穩(wěn)定性。例如，CBD鹽可以用于外用乳液或面霜的制備，提高皮膚的吸收率和療效。成鹽后的CBD鹽應(yīng)進(jìn)行純度和穩(wěn)定性測(cè)試，以確保其符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和要求[9]。關(guān)于CBD成鹽改善水溶性的研究有很多，例如，Ziegler等[10]通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)合成水溶性CBD衍生物。在這項(xiàng)研究中，CBD作為酸組分與多種醇類（如苯基、烯丙基、炔丙基和甲基乙酸鹽）反應(yīng)，生成了相應(yīng)的雙烷基化CBD衍生物。研究人員還研究了CBD與甲基溴乙酸酯反應(yīng)，得到的酯化產(chǎn)物經(jīng)過(guò)皂化處理后，形成了水溶性的CBD雙乙酸雙鉀鹽。這些反應(yīng)為CBD衍生物的合成提供了新的方法，并為開(kāi)發(fā)水溶性CBD化合物打開(kāi)了新的可能性。Reddy等[11]探索了一種將CBD轉(zhuǎn)化為陰離子CBD鹽以提高其水溶性的合成方法。研究中合成了多種含有金屬和銨反離子的CBD鹽，合成的收率很高，介于74%到88%之間。
許多原本水溶性差的化合物，通過(guò)成鹽反應(yīng)可以形成離子型化合物，大大增加其在水中的溶解度，也提高其化學(xué)穩(wěn)定性，使其對(duì)光、熱、氧化等因素的敏感性降低，從而更易于儲(chǔ)存和使用。成鹽過(guò)程中，CBD的結(jié)晶性質(zhì)往往會(huì)發(fā)生改變，通常更容易形成結(jié)晶，且結(jié)晶的純度較高[12]。這有利于通過(guò)結(jié)晶的方法對(duì)CBD進(jìn)行純化，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和純度，不同的鹽形式可能會(huì)影響藥物在體內(nèi)的吸收速度和釋放行為。通過(guò)選擇合適的酸或堿進(jìn)行成鹽，可以根據(jù)藥物的治療需求，設(shè)計(jì)出具有特定吸收和釋放特性的藥物劑型，實(shí)現(xiàn)藥物的長(zhǎng)效緩釋或快速起效等不同的藥效目的[13]。但成鹽反應(yīng)可能會(huì)對(duì)CBD的化學(xué)結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)產(chǎn)生影響，進(jìn)而改變其生物活性。且并非所有的酸或堿都適合作為成鹽試劑，不同的成鹽試劑也會(huì)導(dǎo)致CBD形成不同的鹽形式，這些鹽在水溶性、穩(wěn)定性、活性等方面可能存在差異，增加了篩選和優(yōu)化的難度。成鹽后的CBD在不同的pH條件下，其水溶性和穩(wěn)定性可能會(huì)發(fā)生變化，需要考慮制劑的pH環(huán)境以及在體內(nèi)的pH變化對(duì)藥物溶解度和穩(wěn)定性的影響[14]。成鹽過(guò)程中，一些酸性或堿性較強(qiáng)的成鹽試劑可能會(huì)對(duì)胃腸道等組織產(chǎn)生刺激作用，增加藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。
2 多晶型
CBD的化學(xué)結(jié)構(gòu)是由21個(gè)碳原子、30個(gè)氫原子和2個(gè)氧原子組成的萜酚類化合物。其分子具有一定的剛性和柔韌性，分子中的苯環(huán)和烴鏈部分決定了其在晶體中的堆積方式。CBD晶體屬于有機(jī)晶體范疇[15]。在有機(jī)晶體中，分子間作用力主要包括范德華力、氫鍵等。CBD分子之間可能通過(guò)范德華力進(jìn)行堆積，形成三維晶體結(jié)構(gòu)。其晶體結(jié)構(gòu)可能是單斜晶系或者正交晶系等，具體的晶系取決于分子的排列方式和對(duì)稱性。例如，在單斜晶系中，晶體的晶格參數(shù)具有特定的關(guān)系，通常有一個(gè)軸與另外兩個(gè)軸不垂直。CBD分子在晶體中的緊密堆積方式可能是層狀堆積或者柱狀堆積。以層狀堆積為例，分子的平面部分（如苯環(huán)結(jié)構(gòu)）可能會(huì)相互平行排列，形成層狀結(jié)構(gòu)，層與層之間通過(guò)較弱的范德華力相互作用。這種堆積方式類似于一些芳香族化合物的晶體堆積，使得晶體結(jié)構(gòu)相對(duì)緊密，減少了分子間的空隙[16]。“藥物固體晶體”是指藥物分子在三維空間中有組織的排列，從而形成具有特定幾何結(jié)構(gòu)的固體物質(zhì)。固體結(jié)構(gòu)包括非晶、多晶、鹽和共晶結(jié)構(gòu)[17]。多晶型現(xiàn)象在小分子藥物中廣泛存在，結(jié)晶形成不同形式可能由于溶劑、溫度、冷卻速度等結(jié)晶條件和靜置揮發(fā)、攪拌、反溶劑添加等操作方式。不同的晶型導(dǎo)致晶格能的差異，從而影響藥物的熔點(diǎn)、溶解速度和溶解度[18]。通常，穩(wěn)態(tài)晶型的吉布斯自由能低、熔點(diǎn)高、溶解速度慢、溶解度小。因此通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)膩喎€(wěn)態(tài)晶型可以提高某些藥物的溶解度[19]。弱電解質(zhì)藥物分子通過(guò)與酸堿配體形成離子鍵作用，這種生成的晶體鹽溶于溶液中時(shí)，酸性或堿性的反離子被釋放，從而改變?nèi)芤旱?/font>pH，進(jìn)而提高藥物的水溶性[20]。目前，已有多種共晶藥物成功上市，成為成鹽或共晶技術(shù)應(yīng)用的典范。在共晶技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域中，晨光生物科技集團(tuán)股份有限公司獲得了一項(xiàng)名為“一種次大麻二酚結(jié)晶多晶型物及其制備方法和應(yīng)用”的專利[21]，該專利涉及一種次大麻二酚結(jié)晶多晶型物及其制備方法和應(yīng)用。該發(fā)明的次大麻二酚結(jié)晶多晶型物具有較好的熱穩(wěn)定性和常溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性，在高溫條件下的晶體損失率較低，能夠在室溫下長(zhǎng)期儲(chǔ)存并保持較高的晶體含量，且具有較好的壓力耐受性。使用低含量次大麻二酚原料即可制得高純度的次大麻二酚晶體，方法適用范圍更加廣泛，更適于進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。
分子的排列方式、晶格參數(shù)和分子間作用力等方面形成的不同晶型會(huì)對(duì)藥物的水溶性等性質(zhì)產(chǎn)生不同影響，通過(guò)選擇不同的晶型，可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，以滿足不同的臨床需求。一般來(lái)說(shuō)，具有較高分子間空隙、較弱分子間作用力的晶型在溶劑中的溶解度相對(duì)較好。對(duì)于一些需要快速起效的藥物，可以選擇水溶性較好的晶型；而對(duì)于像CBD這種需要長(zhǎng)效緩釋的藥物，則可以選擇水溶性相對(duì)較低、溶解速度較慢的晶型，從而實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。非晶態(tài)的CBD通常比晶態(tài)的CBD具有更高的溶解度和更快的溶解速度，這是因?yàn)榉蔷B(tài)缺乏規(guī)則的晶體結(jié)構(gòu)，分子間作用力較弱，溶劑分子更容易進(jìn)入并溶解物質(zhì)。但多晶型在儲(chǔ)存或制備過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，尤其是亞穩(wěn)定型晶型容易向穩(wěn)定型晶型轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致藥物的水溶性降低。由于結(jié)晶條件等不穩(wěn)定因素而導(dǎo)致不同批次的藥物之間會(huì)存在差異性，因此藥物多晶型的存在增加了藥物的研發(fā)和質(zhì)量控制的復(fù)雜性。
3 減小粒徑
減小粒徑常用方法包括納米沉淀法、超聲法、高壓均質(zhì)法和研磨法等。如納米沉淀法使用乙醇作為有機(jī)溶劑溶解CBD，然后將溶液滴加至含有泊洛沙姆等穩(wěn)定劑的水溶液中，通過(guò)攪拌、旋蒸等操作控制溶劑擴(kuò)散速率和藥物沉淀過(guò)程，制備出納米級(jí)顆粒的CBD混懸液[22]。Stukelj等[23]利用水解反應(yīng)將CBD的酯基轉(zhuǎn)化為酸基，制備穩(wěn)定的CBD納米顆粒。以CBD的雙乙酸酯衍生物為例，首先通過(guò)與溴乙酸甲酯反應(yīng)進(jìn)行烷基化，得到相應(yīng)的酯化產(chǎn)物。隨后，使用堿性溶液（如氫氧化鉀）對(duì)酯基進(jìn)行水解，生成二羧酸衍生物。水解后的產(chǎn)物通過(guò)進(jìn)一步的中和反應(yīng)，與氫氧化鉀反應(yīng)生成二鉀鹽，這種二鉀鹽具有較高的水溶性。由于鉀鹽的離子化特性，它能夠在水中形成穩(wěn)定的溶液，從而提高CBD的水溶性。此外，通過(guò)這種方法合成的水溶性CBD衍生物在水中的溶解度可以達(dá)到60%，這對(duì)于提高CBD的生物利用度和應(yīng)用潛力非常重要。這些水溶性衍生物可以在藥物制劑中發(fā)揮更好的效果，尤其適用于口服給藥或靜脈注射的情況。超聲法則利用超聲波的空化效應(yīng)和機(jī)械作用，將CBD與適當(dāng)溶劑混合后置于超聲設(shè)備中。在超聲波的強(qiáng)烈沖擊和剪切力作用下，CBD顆粒逐漸破碎并形成粒徑更小的分散液。通過(guò)調(diào)節(jié)超聲功率、處理時(shí)間和溫度等參數(shù)，進(jìn)一步優(yōu)化粒徑的減小程度。高壓均質(zhì)法通過(guò)將CBD粗混懸液置于高壓均質(zhì)機(jī)中，施加高壓并進(jìn)行多次均質(zhì)循環(huán)，有效減小粒徑并提高顆粒均一性。在高壓作用下，CBD溶液通過(guò)狹窄的均質(zhì)閥，經(jīng)歷高速撞擊、剪切和空穴等過(guò)程，從而將大顆粒破碎為小顆粒，同時(shí)使顆粒分布更加均勻[24]。研磨法則通過(guò)CBD與適量的玻璃珠或氧化鋯珠一同置于球磨機(jī)中，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間研磨。在研磨介質(zhì)的摩擦、碰撞和剪切力作用下，CBD顆粒逐漸被破碎為粒徑較小的粉末[25]。
控制粒徑大小能夠影響CBD增溶技術(shù)的應(yīng)用，國(guó)外研究人員通過(guò)工程化細(xì)胞外囊泡負(fù)載CBD，開(kāi)發(fā)了一種腦靶向藥物遞送系統(tǒng)[26]。該系統(tǒng)不僅能夠有效將CBD輸送至大腦，還顯著提高了其生物利用度。在此過(guò)程中，CBD粒徑的控制起到了關(guān)鍵作用。研究團(tuán)隊(duì)使用NanoCoulter單顆粒分析儀對(duì)該系統(tǒng)的粒徑和電位進(jìn)行表征，從而驗(yàn)證CBD粒徑變化的可控性及藥物遞送系統(tǒng)的有效性。這項(xiàng)研究代表了CBD粒徑控制技術(shù)的前沿應(yīng)用，能解決CBD的生物利用度的問(wèn)題，為CBD在神經(jīng)疾病治療中的潛在應(yīng)用提供了新的研究思路[27]。在國(guó)內(nèi)，部分研究機(jī)構(gòu)或和企業(yè)也在探索CBD的加工過(guò)程。例如，采用微射流處理技術(shù)來(lái)減小CBD的粒徑，通過(guò)粒徑控制技術(shù)優(yōu)化CBD的加工工藝，使含有CBD的溶液高速通過(guò)微小的通道，產(chǎn)生強(qiáng)烈的剪切力、撞擊力以及和空化效應(yīng)等，這些力共同作用使CBD顆粒破碎變小并減小粒徑。這種方法能夠?qū)崿F(xiàn)較精準(zhǔn)的粒徑控制，對(duì)于提高CBD的應(yīng)用效果具有重要意義[28]。采用超聲處理法也可以用于減小CBD的粒徑，將CBD溶解在有機(jī)溶劑中，然后利用超聲波產(chǎn)生的交替疏密振動(dòng)形成的空化泡，這種空化泡在瞬間破裂時(shí)，會(huì)產(chǎn)生局部高溫、高壓以及強(qiáng)烈的沖擊波和微射流，從而作用于CBD顆粒，使其破碎進(jìn)而減小粒徑[29]。使粒徑減小還可以使用納米載體增溶技術(shù)，該技術(shù)通過(guò)將藥物分子負(fù)載于納米尺度的載體材料中，通過(guò)改變藥物的存在狀態(tài)和物理化學(xué)性質(zhì)，從而提高藥物的溶解度和生物利用度。介孔二氧化硅是一種理想的納米載體材料，藥物分子可以通過(guò)物理吸附作用進(jìn)入介孔二氧化硅的孔道內(nèi)，從而顯著增加藥物與溶劑的接觸面積。姜瞻梅等[30]公開(kāi)提出了一種基于介孔二氧化硅納米顆粒的CBD負(fù)載技術(shù)及其制備方法。研究表明，介孔二氧化硅具有較大的比表面積和較高的孔隙率，能夠?yàn)镃BD分子提供大量的吸附位點(diǎn)，使其均勻地分散在介孔二氧化硅的孔道內(nèi)，從而增大了CBD與溶劑的接觸面積，有利于CBD分子從制劑中快速溶出。減小粒徑可以提高藥物的比表面積，增強(qiáng)分散性，也有利于藥物穿透生物膜等屏障，實(shí)現(xiàn)更好的吸收效果，但粒徑減小后，顆粒的表面能會(huì)增加，導(dǎo)致其穩(wěn)定性變差，藥物的保存及運(yùn)輸難度也隨之增加。
4 固體分散體
在制藥領(lǐng)域中，固體分散體通常是由藥物和聚合物組成的混合物，因?yàn)椴辉傩枰芰縼?lái)破壞晶格，其分子能夠更容易地與周圍的溶劑相互作用[31]。常用的載體包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）以及吸附在藥物表面的表面活性劑等等。Asati等[32]通過(guò)噴霧干燥法，利用親水性聚合物制備了阿哌沙班的固體分散體，顯著提高了其在水中的溶解度。吳東旭等[33]發(fā)現(xiàn)PVP K25這種聚合物能夠顯著提升阿司匹林的溶解度。PVP與阿司匹林之間具有較強(qiáng)的氫鍵相互作用，且聚合物對(duì)阿司匹林的增溶能力隨著溫度和聚合物輔料濃度的升高而逐漸增強(qiáng)。Andriotis等[34]通過(guò)電紡技術(shù)將CBD和大麻萜酚（CBG）與聚合物載體結(jié)合，顯著改善了其溶解性。在電紡過(guò)程中，選用PVP和Eudragit L-100等聚合物，這些聚合物能夠在藥物中形成非晶態(tài)固體分散體（ASD），使CBD和CBG成功地包裹在電紡纖維中，形成均勻的納米纖維。這些纖維的高表面積和多孔結(jié)構(gòu)有助于藥物的快速溶解，提高其生物可利用度，適用于口服給藥系統(tǒng)。Koch N等[35]采用熱熔擠出（HME）法制備CBD與ASD的混合物，研究者測(cè)試了多種聚合物，包括乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物Kollidon®VA64（KVA64）、共聚物增溶劑Soluplus®（SOL）和聚乙烯吡咯烷酮聚合物Kollidon®12PF（K12PF），CBD與上述聚合物的二元混合物進(jìn)行預(yù)混合，利用共轉(zhuǎn)子雙螺桿熱熔擠出機(jī)（L/D=40）進(jìn)行加工，通過(guò)擠出過(guò)程將CBD與聚合物熔融混合并快速冷卻，形成無(wú)定形固體分散體。結(jié)果顯示，Kollidon®VA64作為載體能顯著提高CBD的溶解度，其溶解度在15 min內(nèi)可達(dá)100µg/mL，并在2 h內(nèi)保持穩(wěn)定。通過(guò)合理選擇輔料和溶劑，可以有效解決難溶性藥物的增溶問(wèn)題。為了保證CBD能以良好的分散狀態(tài)存在于載體中，并且實(shí)現(xiàn)較好的增溶等效果，固體分散體中的載藥量往往不能太高。如果載藥量過(guò)高，可能會(huì)導(dǎo)致CBD分散不均勻，出現(xiàn)團(tuán)聚等情況，反而影響CBD的溶解度和溶出速率等性能。
5 溶劑體系
潛溶劑存在于特定比例的混合溶劑中，通過(guò)任意比例混合的兩種溶劑分子之間能形成氫鍵并增加它們的介電常數(shù)來(lái)提高難溶性藥物的溶解度。低共熔溶劑（DES）作為新型綠色溶劑，是由氫鍵的供體和受體按一定比例組成以非共價(jià)鍵相結(jié)合的低共熔混合物[36]。離子液體（ILs）是完全由離子組成的液體，是低溫下呈液態(tài)的鹽，也稱為低溫熔融鹽，它一般由有機(jī)陽(yáng)離子和無(wú)機(jī)陰離子所組成[37]。Balenzano等[38]開(kāi)發(fā)一種新型DES，該溶劑以羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）為基礎(chǔ)，通過(guò)協(xié)同溶解提高藥物的溶解度。研究人員對(duì)環(huán)糊精的超分子深共熔溶劑（CycloDES）進(jìn)行了物理化學(xué)表征，并將其與CBD進(jìn)行復(fù)合，評(píng)估了不同因素對(duì)藥物溶解度和透過(guò)性的影響。HP-β-CD通過(guò)其環(huán)狀分子結(jié)構(gòu)，與CBD形成氫鍵作用，從而顯著提升CBD的溶解度和穩(wěn)定性。通過(guò)這種復(fù)合，CycloDES這種溶劑體系不僅提升了藥物的溶解度，還能在水溶液稀釋時(shí)維持較高的藥物濃度，克服了傳統(tǒng)溶劑系統(tǒng)的溶解度限制，顯示了其作為藥物傳遞系統(tǒng)的潛力。Franco等[39]針對(duì)CBD在加熱、微波輻射、布朗斯特酸和路易斯酸以及光化學(xué)條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，重點(diǎn)考察了甘油和丙二醇等常用于CBD配方中的有機(jī)溶劑對(duì)其穩(wěn)定性的影響。研究結(jié)果表明，CBD在實(shí)際藥物制劑和商業(yè)產(chǎn)品（如電子煙液）中表現(xiàn)出較低的穩(wěn)定性。這些研究為CBD在不同環(huán)境中的穩(wěn)定性及其降解機(jī)制提供了重要參考。多數(shù)有機(jī)溶劑具有較低的極性，能夠與疏水性藥物分子產(chǎn)生較強(qiáng)的相互作用，從而顯著提高疏水性藥物的溶解度，如乙醇、丙二醇、甘油等對(duì)一些難溶性藥物有較好的增溶作用[40]。通過(guò)選擇不同種類和比例的有機(jī)溶劑，可以調(diào)節(jié)CBD在溶劑中的溶解速度和擴(kuò)散速度，進(jìn)而控制藥物的釋放速率，實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋效果。但大多數(shù)溶劑都具有毒性和刺激性，不僅成本高，且限制它們?cè)谒幬镏苿┲械膽?yīng)用范圍。
6 環(huán)糊精包合
首先，難溶性藥物與環(huán)糊精（CD）形成包合物后，藥物分子被包合于CD分子的空腔中。由于包合物不僅具有良好的可潤(rùn)濕性，且能提高藥物分散度，因此其體外溶出特性和人體生物利用度也從而得到改善[41]。CD是一類具有親水性表面和疏水性空腔的環(huán)狀寡糖，具有高度的水溶性。其空腔可與疏水性溶質(zhì)相結(jié)合形成包合物，從而增大溶質(zhì)的溶解度。此外，CD包合還可能改變吸收部位的脂質(zhì)屏障，這主要是因?yàn)镃D可與膽固醇、磷脂和蛋白質(zhì)等膜成分形成復(fù)合物，從而改變脂質(zhì)屏障的通透性。Rawat等[42]用β-環(huán)糊精（β-CD）包合塞來(lái)昔布，溶解度和溶出速度均得到提高。楊彩琴等[43]利用羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）對(duì)格列齊特進(jìn)行包合，HP-β-CD是一種具有廣闊前景的優(yōu)良藥用輔料，其不僅水溶性高，對(duì)腎、肌肉和黏膜幾乎無(wú)刺激，作為藥用輔料主要用作增溶劑、穩(wěn)定劑和促滲劑等?？诜堤撬幐窳旋R特也是難溶性藥物，幾乎不溶于水，生物利用度極低[44]。因此用HP-β-CD對(duì)格列齊特進(jìn)行包合，當(dāng)HP-β-CD濃度為0.24 mol時(shí)，其溶解度為原溶解度的8.63倍。Lv等[45]研究了利用3種天然CD與CBD制備包合物，并對(duì)其物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了表征。結(jié)果顯示，CBD可以通過(guò)CD的分子結(jié)構(gòu)形成穩(wěn)定的包合物，顯著提高了CBD的水溶性和抗腫瘤活性。在細(xì)胞毒性方面，CBD與CD形成包合物后，對(duì)正常人類肺細(xì)胞MRC-5的毒性明顯降低。
其次，當(dāng)藥物與CD形成微聚集體或藥物環(huán)糊精復(fù)合物時(shí)，即使沒(méi)有形成包合物，也可以對(duì)藥物產(chǎn)生增溶效果。在這種狀況下，加入水溶性聚合物或可解離的分子能夠進(jìn)一步增加藥物的溶解度，同時(shí)使復(fù)合物更加穩(wěn)定。Captisol技術(shù)[46]是通過(guò)硫代丁基醚-β-環(huán)糊精(7M-β-CDs，SBE)與難溶性藥物形成復(fù)合物來(lái)增強(qiáng)其水溶性,然后制成用作口服、吸入或者注射劑型。這種技術(shù)可以提高藥物的生物利用度以及難溶藥物的溶解度。Changsan等[47]研究了CBD鼻用噴霧劑的開(kāi)發(fā)與評(píng)估。CBD通過(guò)與大麻素受體CB1和CB2結(jié)合，可能通過(guò)減輕炎癥過(guò)程而發(fā)揮抗炎作用。采用β-CD與CBD按1:1的化學(xué)計(jì)量比復(fù)合，并通過(guò)聚氧化烯形成聚合物膠束，從而制備了水溶性CBD。
最后，對(duì)于CD包合技術(shù)對(duì)CBD進(jìn)行增溶時(shí)，CD的空腔大小是有限的，對(duì)于CBD可能無(wú)法完全包合或者只能包合一部分藥物分子。這就限制了其載藥量，對(duì)于需要高劑量給藥的藥物，可能需要使用大量的CD來(lái)包合，這不僅不經(jīng)濟(jì)，還可能會(huì)影響藥物的其他性質(zhì)。盡管CD本身一般被認(rèn)為是相對(duì)安全的，但在高劑量使用或者長(zhǎng)期使用的情況下，可能會(huì)產(chǎn)生一些潛在的安全性問(wèn)題。例如，大量的CD進(jìn)入人體后，可能會(huì)影響人體的正常生理功能，如對(duì)腸道菌群的影響等。
7 微乳
微乳作為一種新型藥物載體，因其粒徑小、制備工藝簡(jiǎn)單，尤其在口服難溶性藥物的應(yīng)用中，能顯著改善生物利用度，因而在藥物傳遞領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛[48]。微乳液是由油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的透明或半透明、低黏度、熱力學(xué)穩(wěn)定的均質(zhì)液體體系，其粒徑范圍通常在1~100 nm之間。藥物制成微乳制劑后，體內(nèi)的生物利用度和穩(wěn)定性均有所提高。Agnieszka[49]研究探討了納米乳液作為遞送載體，尤其是油/水型納米乳液中包裹CBD油相的制備方法。研究采用了超聲法和兩級(jí)高壓均質(zhì)法兩種制備技術(shù)。用超聲法制備的納米乳液納米粒徑范圍為216~1418 nm，而均質(zhì)法得到的納米乳液粒徑范圍為128~880 nm，且隨著表面活性劑比例的增加，納米乳液的Zeta電位值也有所提高。因此CBD納米乳液具有良好的生物相容性，能夠有效減少皮膚褪色并提高皮膚水合作用。Sabrina等[50]通過(guò)CBD從三月桂酸甘油酯（trimyristin）納米乳液轉(zhuǎn)移到含脂質(zhì)的水凝膠微球中。通過(guò)納米乳液中的脂溶性藥物轉(zhuǎn)移到含脂肪的藻酸鹽微球的過(guò)程是通過(guò)擴(kuò)散機(jī)制進(jìn)行的，這些微球充當(dāng)了脂溶性藥物的“接收器”，通過(guò)其內(nèi)嵌的脂質(zhì)相與外部水相之間的濃度梯度，藥物開(kāi)始從乳液中遷移到微球內(nèi)的脂肪相中。藻酸鹽微球中的脂質(zhì)相提供了一個(gè)擴(kuò)散屏障，使得藥物通過(guò)水相擴(kuò)散進(jìn)入微球脂質(zhì)相的過(guò)程較為緩慢。此外，微球的尺寸和脂質(zhì)含量對(duì)藥物的轉(zhuǎn)移也有重要影響。通過(guò)微濾步驟分離供體和受體系統(tǒng)，可以有效測(cè)量藥物的轉(zhuǎn)移量，提供了高時(shí)間分辨率的轉(zhuǎn)移研究結(jié)果。通過(guò)調(diào)整微乳的組成和結(jié)構(gòu)，可以實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋[51]。但微乳中的表面活性劑和助表面活性劑可能會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性。一些表面活性劑在高濃度時(shí)可能會(huì)刺激皮膚和黏膜，或者對(duì)人體的細(xì)胞和器官功能產(chǎn)生不良影響。如果微乳在體內(nèi)釋放出大量的表面活性劑，可能會(huì)引起不良反應(yīng)，尤其是在長(zhǎng)期或高劑量使用微乳制劑的情況下。
8 脂質(zhì)體
脂質(zhì)體是指一種由磷脂和膽固醇構(gòu)成的封閉囊泡，這種雙分子層結(jié)構(gòu)使其在藥物傳遞中具有顯著優(yōu)勢(shì)。包括增強(qiáng)靶向性、提高穩(wěn)定性、提升療效以及降低藥物毒副作用等[52]。Francke等[53]研究了CBD在膠體脂質(zhì)載體中的加工特性。在中鏈甘油三酯、菜籽油、大豆油和三月桂酸三酯乳液中，CBD的負(fù)載量可以達(dá)到非常高的水平，同時(shí)增加了顆粒的粒徑和脂質(zhì)基質(zhì)的密度。Silvia等[54]使用的納米載體是“藥物-微膠束-脂質(zhì)體”（DiMiL）系統(tǒng)。該系統(tǒng)結(jié)合了微膠束和可變形脂質(zhì)體的特點(diǎn)，可以將CBD分別封裝在脂質(zhì)體的內(nèi)核和雙層膜中。這種載體不僅提高了藥物的皮膚穿透能力，還確保了它們?cè)谄つw中的深層積聚，有助于靶向神經(jīng)纖維中的受體，從而實(shí)現(xiàn)更有效的深部疼痛緩解。
脂質(zhì)體能夠保護(hù)CBD免受外界環(huán)境因素的影響。如在胃腸道環(huán)境中，CBD容易受到胃酸、酶等因素的破壞而失去活性。脂質(zhì)體包裹后，可以防止CBD與這些不利因素直接接觸。Huang等[55]使用嬰兒配方奶粉作為一種固體脂質(zhì)劑型來(lái)提高CBD在兒童患者中的口服生物利用度。大麻素加入到這種配方奶粉中能夠有效緩解兒童患者因癲癇等引起的有害心理狀況。在牛奶和嬰兒配方奶粉中，CBD的口服生物利用度提高了兩倍。于鵬[56]通過(guò)分析脂質(zhì)體膜材料的選擇、食品基質(zhì)的理化特性及加工條件等因素，探討了影響CBD脂質(zhì)體穩(wěn)定性的各種因素。研究提出了優(yōu)化脂質(zhì)體膜組成、改善食品基質(zhì)兼容性，以及控制加工溫度和剪切條件等策略，旨在為開(kāi)發(fā)高穩(wěn)定性的CBD功能性食品提供理論依據(jù)。這項(xiàng)研究的成果將推動(dòng)CBD在食品行業(yè)的應(yīng)用，拓展其在功能性食品中的潛力。但是脂質(zhì)體在儲(chǔ)存和使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)聚集、融合、沉降等物理穩(wěn)定性問(wèn)題。當(dāng)脂質(zhì)體溶液的濃度較高或者電解質(zhì)濃度發(fā)生變化時(shí)，脂質(zhì)體顆粒之間的靜電斥力會(huì)減小，導(dǎo)致它們相互聚集。溫度也會(huì)對(duì)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，高溫可能使脂質(zhì)體的磷脂雙分子層流動(dòng)性增加，甚至破裂，而低溫則可能導(dǎo)致脂質(zhì)體的凍結(jié)和結(jié)構(gòu)破壞，這些都會(huì)影響CBD的增溶效果和產(chǎn)品質(zhì)量。
9 結(jié)論與展望
CBD水溶性差的主要原因在于其分子結(jié)構(gòu)的疏水性。CBD分子缺乏極性基團(tuán)，不能有效與水分子形成氫鍵，因此水分子難以滲透并溶解其晶體結(jié)構(gòu)。此外，CBD通常以結(jié)晶形態(tài)存在，結(jié)晶的緊密結(jié)構(gòu)進(jìn)一步阻礙了水的滲透，導(dǎo)致其在水中的溶解度非常低。這種低溶解性直接影響了CBD的藥效和生物利用度。為了提高CBD的溶解度，近年來(lái)，研究者們探索了多種增溶技術(shù)，通過(guò)廣泛查閱相關(guān)資料后，將其概括為成鹽與共晶技術(shù)、粒徑減小、固體分散體、脂質(zhì)體和微乳以及環(huán)糊精包合，并詳細(xì)闡述了各種方法在大麻二酚CBD增溶領(lǐng)域的進(jìn)展。不同的增溶方式也存在不同的問(wèn)題，例如成鹽法，通過(guò)形成鹽類增加水溶性，適用于水溶性要求高的制劑。但鹽的穩(wěn)定性較差，可能受pH和溫度的影響。微乳和脂質(zhì)體這類方法能夠有效提高CBD的生物利用度，尤其是在腸道吸收方面表現(xiàn)突出。微乳能提供較小的粒徑和高的溶解度，但在穩(wěn)定性和制備成本上存在挑戰(zhàn)。脂質(zhì)體能增加藥物靶向性并降低毒性，但制備過(guò)程復(fù)雜且成本較高。固體分散體將CBD以無(wú)定形形式分散于水溶性載體中，能夠顯著提高溶解度和生物利用度。其缺點(diǎn)是穩(wěn)定性較差，且在高溫下易降解。環(huán)糊精包合技術(shù)通過(guò)環(huán)糊精與CBD形成包合物，顯著提升其水溶性，減少毒性并改善藥物吸收。然而，包合物的制備需要精確控制，且可能會(huì)影響藥物的釋放行為?？傮w而言，這些方法能夠有效解決CBD的溶解性問(wèn)題，但在實(shí)際應(yīng)用中，需要根據(jù)具體需求選擇合適的增溶策略，以實(shí)現(xiàn)大麻二酚的應(yīng)用價(jià)值最大化。
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文章摘自：劉佳瑩.大麻二酚增溶技術(shù)進(jìn)展[J/OL].化學(xué)試劑,1-9[2025-03-10].https://doi.org/10.13822/j.cnki.hxsj.2024.0487.
