摘 要：近年來，隨著大眾對自身的健康意識的不斷提高，多酚類物質(zhì)對機體的有益影響逐漸被人們認(rèn)識。國內(nèi)外學(xué)者對于多酚的研究頗多，目前研究，證實多酚類物質(zhì)由于自身的化學(xué)性質(zhì)，有較好的抗炎抗氧化作用，對許多疾病，例如：癌癥、糖尿病和結(jié)腸炎等均有改善作用。中國是全球最大的亞麻生產(chǎn)和消費國家之一。其中亞麻籽中存在大量的亞麻木酚素，亞麻木酚素也是多酚類物質(zhì)的一種，其對機體的影響不言而喻。亞麻木酚素作為一種對眾多疾病的都有一定的輔助治療的物質(zhì)，表現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?。因此，本文對亞麻的來源，代謝過程，生物作用進(jìn)行了描述，并從與亞麻木酚素相關(guān)信號通路的角度，全面綜述亞麻木酚素干預(yù)疾病的機制。研究發(fā)現(xiàn)，亞麻籽木酚素可通過直接調(diào)節(jié)基因表達(dá)或間接調(diào)節(jié)信號通路的方式，促進(jìn)機體健康。此外，亞麻木酚素還能根據(jù)特定的生理條件發(fā)揮不同的作用。
關(guān)鍵詞：亞麻木酚素；多酚；抗炎抗氧化；信號通路
隨著社會的進(jìn)步和科技的發(fā)展，人們對于健康問題的關(guān)注逐漸增加。特別是近年來，大眾對自身健康的意識不斷提高，使得多酚類物質(zhì)這一具有廣泛生物活性的天然產(chǎn)物受到了極大的關(guān)注。多酚是一類存在于植物中的化合物[1-2]，由于其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們在抗氧化、抗炎以及抗腫瘤等方面表現(xiàn)出顯著的生物活性[11]。
亞麻籽作為中國傳統(tǒng)的農(nóng)作物之一，不僅在紡織業(yè)中有著重要的地位，更因其富含的亞麻木酚素而成為近年來研究的焦點[3-6]。亞麻木酚素是一種具有多種生物活性的多酚類物質(zhì)，其在調(diào)節(jié)機體健康方面的作用日益受到重視。國內(nèi)外學(xué)者對其進(jìn)行了深入研究，并發(fā)現(xiàn)它在預(yù)防和治療多種疾病上具有潛在的價值。亞麻木酚素的生物活性與其對細(xì)胞信號通路的調(diào)控密切相關(guān)。研究表明，亞麻木酚素能夠通過直接或間接的方式影響基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化和凋亡。此外，它還可以根據(jù)機體的生理狀態(tài)，展現(xiàn)出不同的生物效應(yīng)，這種特性使其在藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用中具有巨大的潛力。
鑒于亞麻木酚素的重要性，本文旨在全面綜述亞麻木酚素的來源、代謝過程以及其對機體的影響。本文將深入探討亞麻木酚素如何通過調(diào)節(jié)相關(guān)的信號通路，發(fā)揮其對疾病的干預(yù)作用。希望通過本文的闡述，為讀者提供一個關(guān)于亞麻木酚素及其在健康領(lǐng)域應(yīng)用的全面視角，同時為未來的研究和應(yīng)用提供參考和啟示。
木酚素是由2個苯基丙烷單元氧化二聚而產(chǎn)生的一類天然酚類。它也是一種植物多酚[1]。木酚素具有溫和的植物雌激素特性，可在多種谷物中發(fā)現(xiàn)，但亞麻籽中的木酚素含量最高[2]。亞麻籽中含有大量的木酚素——開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡萄糖苷[6]（secoisolariciresinol diglucoside，SDG），其含量約為1%至4%，是其他來源的75至800倍，其次是芝麻[3]。SDG的含量取決于品種、氣候條件和栽培方法，通常為種子重量的0.9%至1.5%[4]。雖然亞麻在中國的內(nèi)蒙古、寧夏、青海、新疆、黑龍江、山西、河北、甘肅和陜西等地區(qū)都有廣泛種植，但余曉等人[5]的研究表明，山西和河北生產(chǎn)的亞麻籽總酚含量明顯高于寧夏和新疆生產(chǎn)的亞麻籽總酚含量（圖1）。
圖1 亞麻種植分布圖
SDG在結(jié)腸中被腸道微生物群轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生未結(jié)合的衍生物開環(huán)異落葉松樹脂酚（secoisolariciresinol，SECO），SECO被結(jié)腸細(xì)菌去糖基化并部分轉(zhuǎn)化為活性動物木酚素[7]腸二醇（enterodiol，END）和腸內(nèi)酯（enterolactone，ENL）也稱為腸木質(zhì)素，被歸類為植物雌激素[12]。腸木質(zhì)素可表現(xiàn)出雌激素活性，這是因為它們的分子結(jié)構(gòu)與17β雌二醇相似[9]，在誘導(dǎo)雌激素活性的相同位置上有相同的羥基取代基[8]。有些代謝物還可能經(jīng)過肝-腸循環(huán)[10]，在肝中形成葡萄糖醛酸和硫酸鹽的結(jié)合體，然后分泌到膽汁中，最后被肝菌剝離結(jié)合體，在胃腸道中被重新吸收[8]。木酚素以共軛葡萄糖醛酸的形式從膽汁和尿液中排出，也以非共軛形式從糞便中排出。
圖2 亞麻籽在人體內(nèi)的代謝
3 亞麻木酚素的作用
植物多酚等植物化學(xué)物質(zhì)通常被認(rèn)為具有抗癌、抗炎、抗病毒，抗菌和免疫調(diào)節(jié)作用，這歸功于多酚的羥基有較強的供電子能力[11]。多酚能夠通過細(xì)胞和分子靶點的直接或間接相互作用，調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生的多個靶點，標(biāo)記營養(yǎng)藥物的癌癥靶向[7]。而木酚素是一種普遍存在的重要的植物多酚，在亞麻籽等食物來源中含量很高。有關(guān)木酚素的文獻(xiàn)表明[2]，木酚素在癌癥預(yù)防和治療中具有潛在的益處。研究發(fā)現(xiàn)[8]木酚素能降低急性冠心病發(fā)病率。此外SDG在眾多疾病中有良好的療效，包括降低血脂、預(yù)防心血管疾病[7,13]和糖尿病的發(fā)生發(fā)展[13]等。多項研究表明，SDG可顯著降低炎癥標(biāo)志物濃度[14]，SDG與白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6濃度呈顯著負(fù)相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，亞麻籽可以減少單個核細(xì)胞分泌的IL-6，腫瘤壞死因子α等促炎因子的產(chǎn)生[16]。在肥胖人群中，食用亞麻籽后對其有改善作用，主要體現(xiàn)在減少脂肪細(xì)胞肥大、T細(xì)胞聚集和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生等[15]。SDG對于中度高膽固醇血癥的治療也有顯著作用。Fukumitsu等人[17]實驗發(fā)現(xiàn)，低劑量的SDG可以降低中度高膽固醇血癥男性的血膽固醇和肝病危險因素。作為天然抗氧化劑，亞麻籽的抗氧化作用主要來自SDG[18]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，SDG和SECO有較強的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazylradical，DPPH）自由基清除能力，相比之下END和ENL的表現(xiàn)較弱并且隨著SDG的濃度增大，DPPH的清除率逐漸提高。而對偶氮二異丁脒鹽酸鹽（2,2'-Azobis(2-methylpropionamidine)dihydrochloride，AAPH）誘導(dǎo)的DNA損傷和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)中，抗氧化活性分別為SDG優(yōu)于SECO，END和ENL。
4 亞麻木酚素在信號通路中的作用
SDG通過其獨特的抗氧化和抗炎特性，能夠針對特定的信號分子和途徑進(jìn)行調(diào)控，從而在分子層面上影響疾病的進(jìn)程和治療效果。下面將系統(tǒng)描述SDG在特定信號通路中的具體作用機制。
4.1亞麻木酚素與 TXNIP ／ NLRP3 信號通路
硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）是一種內(nèi)源性的抗氧化硫氧還蛋白和活性氧（reactive oxygen species，ROS）傳感器的抑制劑[19]。硫氧還蛋白(thioredoxin，TRX)是硫醇還原系統(tǒng)的主要組成部分之一[20]，在細(xì)胞增殖、凋亡和基因表達(dá)等細(xì)胞過程中發(fā)揮多種作用。TXNIP是硫氧還蛋白的內(nèi)源性抑制劑和調(diào)節(jié)劑。TXNIP在無應(yīng)激狀態(tài)時是抗氧化劑硫氧還蛋白的負(fù)調(diào)節(jié)因子，TXNIP與硫氧還蛋白在細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合[20]。TXNIP已被證明在不同的細(xì)胞區(qū)室之間穿梭，包括細(xì)胞核、線粒體和質(zhì)膜[22]。在氧化應(yīng)激條件下[20]，TXNIP從細(xì)胞核轉(zhuǎn)到細(xì)胞質(zhì)。
柳媛媛等人刺激IL-10的釋放，進(jìn)而延緩了疾病的進(jìn)展。在小鼠的[23]在多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，SDG可以通過抑制促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNK-α），慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）階段[22]，由于腎皮質(zhì)或髓質(zhì)缺氧，加速了局部ROS的產(chǎn)生，炎癥小體激活物在ROS條件下誘導(dǎo)TXNIP從硫氧還蛋白中解離，與NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）激活受體并結(jié)合，促進(jìn)NLRP3炎性小體形成。NLRP3炎癥小體會使得胱天蛋白酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase-1）活化，激活的胱天蛋白酶1反過來會裂解，并釋放促炎因子IL-1β和IL-18，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。任靜等人[21]研究發(fā)現(xiàn)，在給予SDG后改善了CIH小鼠誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，說明SDG通過抑制ROS的產(chǎn)生從而減弱TXNIP在心肌組織中的表達(dá)，從而減輕了CIH小鼠心肌損傷。正如Ding等人[24]在小鼠模型中所證明的那樣，給予抗氧化劑可以有效地減少ROS的產(chǎn)生，從而降低了NLRP3的水平。綜上所述，在不同情況下，SDG可以通過直接抑制促炎因子或通過TXNIP/TRX通路抑制促炎因子的產(chǎn)生，從而對機體產(chǎn)生作用（圖2）。目前已被證實，蛋白質(zhì)與抗氧化劑結(jié)合可以使得機體的抗炎功能加倍。而多酚類物質(zhì)作為一種天然的抗氧化劑，其功能就毋庸置疑了。
4.2 亞麻木酚素與AMPK通路
單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路是一種細(xì)胞內(nèi)的信號通路，參與細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)，與細(xì)胞的能量代謝密切相關(guān)，可調(diào)節(jié)ATP消耗和ATP合成。在AMPK信號通路中，AMPK是一種關(guān)鍵的細(xì)胞能量傳感器[25]。AMPK是一種重要的蛋白激酶，由肝激酶B1（liverkinaseB1，LKB1）和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶β（calmodulin dependent protein kinase β，CAMKKβ）激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝和生長[26]。
AMP激活蛋白激酶α(AMP activated protein kinase α，AMPKα) 是整個身體和細(xì)胞能量平衡的主要調(diào)節(jié)劑，其中在最大攝氧量達(dá)到85%時會增加AMPKα的活性[27]。當(dāng)細(xì)胞能量需求過多或剩余能量不足時[26]，AMPKα就會被激活，AMPK會通過抑制代謝合成途徑或刺激能量產(chǎn)生的方式來恢復(fù)機體的ATP水平。此時攝入的SDG會通過激活A(yù)MPKα來抑制脂肪形成。在能量供給充足情況下，SDG會增加LKB1和AMPK的磷酸化水平，激活的AMPK會直接磷酸化乙酰輔酶A羧化酶（acetylCoAcarboxylase，ACC）來抑制膽固醇的形成。研究發(fā)現(xiàn)[26]，SDG可以顯著增加AMPKα及其上游激活劑LKB1的磷酸化水平的表達(dá)。所以SDG可以通過激活A(yù)MPKα來抑制脂肪的形成。無獨有偶，在Puukila等人[28]的大鼠心肌缺血再灌注研究中發(fā)現(xiàn)，SDG促進(jìn)鐵誘導(dǎo)的AMPK蛋白的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷，從而達(dá)到保護(hù)心肌的目的。進(jìn)一步表明SDG在心血管鐵超載時具有保護(hù)心肌的作用。周蕾等人[29]的研究發(fā)現(xiàn)，SDG可以通過增加AMPKα的磷酸化水平，促進(jìn)AMPKα下游能量代謝調(diào)控基因PGC-1α、GLUT-4、MCT-1和NRF1等基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高力竭訓(xùn)練大鼠的運動能力和抗氧化能力，調(diào)節(jié)能量代謝途徑，從而有效減輕運動性疲勞。綜上所述，在一定情況下，SDG可以激活A(yù)MPK通路，對機體產(chǎn)生影響（圖3）。雖然上游激酶對α亞單位結(jié)構(gòu)域Thr172的磷酸化是AMPK的主要激活事件[30]，但SDG具體是通過對α亞單位哪一個結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用仍有待確定。
有絲分裂原激活蛋白激酶信號通路(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是信號從細(xì)胞表面向細(xì)胞核增殖的主要信號通路。該信號通路在許多腫瘤中被激活，其多種成分已被確定為癌基因[31]。MAPK通路分為三部分：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路、p38MAPK信號通路和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）信號通路[32]。Wang等人[33]研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA與癌癥發(fā)展之間存在強烈的相關(guān)性。不同非編碼RNA會通過刺激MAPK相關(guān)通路的打開來促進(jìn)/抑制細(xì)胞增殖，從而引發(fā)/避免癌癥。
Ge等人[34]在肝腎損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，SDG通過抑制miR-101a表達(dá)，下調(diào)ERK和p38表達(dá)水平，上調(diào)絲裂原激活蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）水平，從而調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞凋亡。這可以抵制苯并[a]芘（benzo[a]pyrene，BaP）毒性從而保護(hù)小鼠的腎和肝。眾所周知，SDG攝入人體后，會在腸道內(nèi)代謝產(chǎn)生END。Shin等人[35]研究發(fā)現(xiàn)，ERK、JNK和P38MAPK的表達(dá)水平隨著END濃度的增加而降低，END對結(jié)腸癌細(xì)胞有促凋亡作用，這進(jìn)一步解釋了SDG可以促進(jìn)癌癥細(xì)胞凋亡的原因。綜上所述，SDG對炎癥和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用是多途徑的（圖3），一方面SDG可以通過直接抑制非編碼RNA，下調(diào)相關(guān)蛋白酶表達(dá)量，從而控制細(xì)胞凋亡，另一方面，SDG的產(chǎn)物END也可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。關(guān)于SDG的另一產(chǎn)物ENL，有研究表明[36,37]，在卵巢癌治療中ENL表現(xiàn)出比END更好的療效和更少的副作用。產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能是在卵巢癌患者中，體內(nèi)雌激素分泌過多，腸木質(zhì)素與體內(nèi)的雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體，在與雌激素的競爭性結(jié)合方面，因為ENL與雌二醇等內(nèi)源性雌激素結(jié)構(gòu)更加相似，所以ENL比END有更強的親和力。
4.4 亞麻木酚素與NF-KB通路
核因子KB（nuclearfactorkappa-B,NF-KB）通路是參與炎癥、關(guān)節(jié)破壞、腫瘤生成等的一種典型的促炎信號通路。其通過調(diào)控多種基因表達(dá)來引發(fā)不同的生物學(xué)活動。NF-KB也是引發(fā)癌癥的關(guān)鍵[38]。核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor-2，Nrf2）通路是一種內(nèi)源性的抗氧化通路，該通路是人體自發(fā)產(chǎn)生對抗自由基的通路，其可以調(diào)節(jié)重要的生理過程，例如炎癥和細(xì)胞凋亡等。Nrf2通過協(xié)調(diào)抗氧化基因的表達(dá)，來保證體內(nèi)的自由基平衡[39]。Li等人[40]研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2的激活會抑制NF-KB通路，而SDG可以通過激活Nrf2并抑制ROS的積累，從而達(dá)到抑制NF-KB通路的效果。Zhang等人[41]在骨性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中同樣發(fā)現(xiàn)，SDG可抑制軟骨細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，對該疾病有一定的治療作用。SDG除了可以抑制ROS的積累減輕疾病進(jìn)展，也可以直接對NF-KB通路產(chǎn)生作用。Bowers等人[42]的乳腺癌小鼠模型研究證明，SDG可以通過抑制NF-KB活性來抑制腫瘤生長。另外，Wang等人[43]發(fā)現(xiàn)，SDG的抑制作用部分依賴于抑制"核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣蛋白1（NOD-like receptor containing pyrin domain 1，NLRP1）炎癥小體的激活，部分依賴于NF-KB通路的抑制，從而抑制炎癥過程，減輕了小鼠結(jié)腸炎的病理嚴(yán)重程度。這一結(jié)果在多囊卵巢綜合癥[42]大鼠模型中也有相同發(fā)現(xiàn)（圖3）。目前已知，SDG在人體內(nèi)會代謝產(chǎn)生END和ENL，而ENL的產(chǎn)生會讓癌癥風(fēng)險降低，Lampe等人[44]研究發(fā)現(xiàn)，與高濃度ENL相比，在低濃度ENL中，NF-KB和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Recombinant Nitric Oxide Synthase 2，NOS2）表達(dá)增多，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxi‐some proliferator-activated receptor γ， PPARγ）被抑制，更容易發(fā)生炎癥。已知SDG具有抗氧化和ROS清除特性，基于此，Pietrofesa的研究進(jìn)一步提出了一種人工合成的SDG(LGM2605)[45]，經(jīng)過實驗證明，其可以增強小鼠腹膜巨噬細(xì)胞的抗氧化能力，減少石棉誘導(dǎo)的ROS生成，進(jìn)而提出LGM2605也可以成為一種理想的無毒且有效的化學(xué)預(yù)防劑。綜上所述，SDG對炎癥的治療作用已被關(guān)注，不管是SDG還是LGM2605，其對炎癥的治療方式主要是抑制炎癥標(biāo)志物的產(chǎn)生或抑制NLRP1的激活，而作用產(chǎn)生的原因可能是其代謝產(chǎn)物ENL的作用結(jié)果。但在Lampe文中低濃度ENL與高濃度ENL的劃分只是通過簡單的含量差距來區(qū)分，并未通過實驗來進(jìn)一步精確的證明。所以到底是在多少濃度產(chǎn)生顯著變化，有待進(jìn)一步研究。
酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子通路(Janus kinase signal transducers 2 and activator of transcription 3，JAK2/STAT3)是一條與細(xì)胞凋亡有關(guān)的信號通路，信號通路[46]。有意思的是，Chen等人[47]研究發(fā)現(xiàn)，信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）在促進(jìn)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而STAT3具有抗凋亡作用。JAK-STAT通路也有自己的負(fù)向調(diào)節(jié)機制[48]，細(xì)胞因子信號抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）蛋白就是與信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT）競爭或與兩面神激酶（Janus Kinase，JAK）結(jié)合來負(fù)向調(diào)節(jié)該通路的分子[49]。STAT3的靶點是抗凋亡基因如Bcl-2和Bcl-xl[50]，所以該信號通路受到抑制時，Bcl-2的表達(dá)會減少，而促凋亡蛋白Bax的表達(dá)會增加，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在單獨對SDG實驗的研究中發(fā)現(xiàn)，Bcl-xl表達(dá)水平顯著增加，JAK2和STAT3磷酸化會隨著SDG的濃度增大而增加，隨著研究的深入進(jìn)行發(fā)現(xiàn)，SDG可能通過JAK2來激活STAT3信號[46]。而且，近期也有研究發(fā)現(xiàn)[51]，用SDG干預(yù)后的心肌損傷小鼠模型中，JAK2和STAT3蛋白質(zhì)表達(dá)增高，說明SDG可以通過激活JAK/STAT3信號來減輕心肌細(xì)胞的損傷（圖3）。同樣是多酚類物質(zhì)，鳶尾苷元也有類似的作用[52]，但需要通過調(diào)控miR-449a才能抑制JAK2/STAT3信號通路的活化，從而發(fā)揮作用。對于其他多酚類物質(zhì)是否也需要通過調(diào)控基因的表達(dá)來參與到此通路中，仍需要進(jìn)一步討論。
圖3 開環(huán)異落葉松樹脂酚二葡萄糖苷(SDG)在特定途徑中的作用
4.6 SDG與其他信號通路
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)傳導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖、抗凋亡通路和分化中發(fā)揮重要作用[53]。在腫瘤發(fā)生中，不同量的ROS產(chǎn)生不同作用[54]。中等ROS使蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphatase，PTP)失活并促進(jìn)PI3K和酪氨酸激酶受體(Tyrosine Kinase Receptor，TKR)信號傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。過量的ROS則會損害細(xì)胞結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)DNA突變，導(dǎo)致細(xì)胞衰老和死亡，對腫瘤細(xì)胞造成破壞，此時腫瘤細(xì)胞為了生存，會激發(fā)抗氧化功能，且該功能會隨著ROS水平增高而增強。
Chen等[55]研究發(fā)現(xiàn)，在直腸癌細(xì)胞中，SDG與刺激ROS產(chǎn)生，抑制PI3K/AKT信號通路和激活Bax蛋白有密切關(guān)系，SDG會通過提高ROS水平來抑制PI3K/AKT信號通路，從而促進(jìn)細(xì)胞焦亡。該研究還發(fā)現(xiàn)SDG可以提高Caspase-1和上調(diào)消皮素D（gasdermin-D，GSDMD）蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤生長。而GSDMD可通過靶向ROS來激活Caspase并促進(jìn)細(xì)胞焦亡。對于該通路，王君實等[56]發(fā)現(xiàn)在卵巢大鼠心肌缺血再灌注損傷模型中，SDG可能通過激活雌激素受體α活化PI3K-Akt-eNOS信號通路，從而對心肌起保護(hù)作用。與SDG相似，具有類雌激素作用的β-谷甾醇-d-葡萄糖苷（β-sitosterol-D-glucoside，β-SDG）是一種從甘薯中新分離出的植物甾醇[57]，Xu等[57]實驗證明，β-SDG可以通過上調(diào)miR-3a表達(dá)和滅活PI3K-Akt信號通路相關(guān)因子來抑制腫瘤生長。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路被認(rèn)為與細(xì)胞炎癥和自噬有關(guān)，mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞營養(yǎng)狀態(tài)的傳感器[58]。
Khater等[59]研究發(fā)現(xiàn)，接受SDG治療的肥胖大鼠表現(xiàn)出mTOR蛋白和P62基因顯著下調(diào)，Beclin、LC3-II和AMPK基因顯著上調(diào)。這說明SDG可以調(diào)節(jié)肥胖大鼠自噬基因和凋亡蛋白。木酚素會抑制mTOR下游因子來阻斷mTOR通路。mTOR的激活受AMPK的能量代謝調(diào)節(jié)，即激活的AMPK會抑制mTOR信號傳導(dǎo)以及細(xì)胞生長和增殖。SDG可以阻止鐵誘導(dǎo)的p70S6激酶1(p70S6K1)蛋白表達(dá)增加從而避免氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心肌細(xì)胞增大，而在應(yīng)激條件下mTOR也可能是p70S6K1的調(diào)節(jié)因子[58]。綜上所述，對于不同疾病，SDG可以通過直接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)或者間接調(diào)節(jié)信號通路的方式，來達(dá)到有益于機體的目的，在不同情況下，SDG對于ROS的作用也是不一樣的，但關(guān)于SDG在PI3K/AKT通路，mTOR通路的國內(nèi)外研究較少，還需要進(jìn)一步研究。
5 問題與展望
隨著社會的進(jìn)步和生活質(zhì)量的提升，人們開始更加關(guān)注預(yù)防疾病和保持健康。SDG作為一種新興的抗炎抗氧化劑，逐漸引起了大眾的關(guān)注。然而，SDG的研究尚處在早期階段，對于其在疾病治療中的具體作用機制仍需深入探索。當(dāng)前，SDG多被應(yīng)用于功能性食品中，以口服的方式攝取。不過，鮮少有研究探索SDG藥物的開發(fā)及其傳遞效率的增強，可能是因為SDG在慢性疾病治療中的確切效果尚存不確定性?；诂F(xiàn)有的研究，我們還需要進(jìn)一步確認(rèn)含有各種木酚素化合物的藥物制劑的制劑設(shè)計。同時，需要更多的臨床試驗和科學(xué)研究來驗證SDG的效果和安全性，從而更全面地挖掘其在治療疾病中的潛力，以期望為治療慢性炎癥性疾病提供更多選擇。
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文章摘自：顏雪茹，何恩鵬，蔡嘯鏑．亞麻木酚素在干預(yù)疾病中涉及的信號通路及作用機制[J/OL]．中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報. 1-13[2024-06-25].https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2024.06.1462
