摘  要：本發(fā)明開發(fā)了一種大麻二酚中間體的制備方法，屬于有機化學技術領域。本發(fā)明的方法，以乙酰乙酸叔丁酯和醛為起始物料，經(jīng)過Knoevenagel縮合、Michael加成和分子內Aldol縮合、芳構化、脫羧等反應，得到大麻二酚各種中間體；該方法與現(xiàn)有技術相比，使用的原料廉價易得，生產(chǎn)成本降低；工藝路線短、操作簡單、條件溫和、環(huán)境友好，且目標產(chǎn)物收率高，副產(chǎn)物少，適于大麻二酚中間體的工業(yè)化生產(chǎn)。

 

技術要點

1. 一種大麻二酚中間體的制備方法，包括以下步驟：乙酰乙酸叔丁酯和中間體1為起始物料，經(jīng)過Knoevenagel縮合得到中間體2，任選后處理；中間體2經(jīng)Michael加成和分子內Aldol縮合得到中間體3，任選后處理；中間體3經(jīng)芳構化得到中間體4，任選后處理；中間體4水解脫羧得到中間體5；

  

2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2中，制備中間體3所用的堿為叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺的一種或者任意比例混合物。

3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2中，制備中間體3所用的溶劑為甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜的一種或者任意比例混合物。

4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2中，制備中間體3的反應溫度為35℃-150℃。

5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2中，后處理包括：反應液0℃冷卻，離心，過濾，濾餅加入水溶清，用濃鹽酸將pH調至1-2，離心，過濾，干燥，制得中間體3。

6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3中，制備中間體4所用的催化劑為N-碘代丁二酰亞胺，N-溴代丁二酰亞胺，N-氯代丁二酰亞胺，碘單質，溴素的一種或者任意比例混合物。

7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3中，制備中間體4所用的溶劑為環(huán)丁砜，硝基甲烷，二甲基亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚，四氯化碳，甲苯，叔丁醇，四氫呋喃，1，2-二氯乙烷，1，4-二氧六環(huán)的一種或者任意比例混合物。

8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3中，制備中間體4的反應溫度為40℃-150℃。

9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3中，后處理包括：反應液冷卻至室溫，倒入至冰的抗壞血酸水溶液中，攪拌，用甲苯萃取，去除溶劑，得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚結晶，干燥，制得中間體4。

10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4中，制備中間體5所用的堿為氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀的一種或者任意比例混合物。

11. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4中，后處理包括：反應液冷卻至室溫，加入濃硫酸將反應液pH調至1-2，控溫至10℃以內，攪拌，過濾，濾餅用甲苯重結晶，過濾，干燥，制得中間體5。

12. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4中，制備中間體5所用的酸為鹽酸，硫酸，磷酸一種或者任意比例混合物。

13. 權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4中，制備中間體5的反應溫度為30℃-110℃。

技術領域

本發(fā)明涉及有機化學領域，具體的，本發(fā)明涉及一種大麻二酚中間體的制備方法。

 

背景技術

大麻(Cannabis sativaL.)為?？拼舐閷僖荒晟荼局参铮瑥V泛分布于美國、印度、巴西等地，大麻素是從大麻植物中分離出來的一組萜酚類天然化合物，其中大麻二酚(cannabidiol，CBD)，CAS登記號：13956-29-1，是主要的非成癮性成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗痙攣等醫(yī)療效果，在生物醫(yī)藥、食品、化妝品等領域具有很好的應用前景。植物來源的大麻提取物較難滿足醫(yī)藥研發(fā)等領域對純單組分CBD和其他大麻素持續(xù)增長的需求，而合成型大麻素擁有供應穩(wěn)定、質量可控和易放大量產(chǎn)等優(yōu)勢，對于CBD等非成癮性大麻素的應用有很大的推動作用。

  

CBD等大麻素的核心結構為3,5-二羥基烷基苯和環(huán)己烯片段，3,5-二羥基烷基苯的烷基側鏈長度從C1到C10不等，對應不同的CBD同系物，如O-1821(C1)、CBDE(C2)、CBDV(C3)、CBDB(C4)、CBDH(C6)和CBDP(C7)等。

  

3,5-二羥基烷基苯作為CBD等大麻素的關鍵中間體，其合成方法主要包括以下方案：

Anker等在《J.Chem.Soc.,1945,311-313》中提供了一種以巴豆酸乙酯和乙酰乙酸乙酯為原料，在乙醇鈉的作用下經(jīng)歷Michael加成，Claisen縮合，再經(jīng)歷溴化，加氫脫溴和水解脫羧等步驟獲得3，5-二羥基甲苯的方案，整體收率偏低，工藝整體不夠綠色環(huán)保。

  

CN113087599等提供了一種以3，5-二羥基為原料，經(jīng)過芐基保護，Wittig反應和加氫還原等步驟制備3，5-二羥基乙苯、3，5-二羥基丙苯、3，5-二羥基丁苯、3，5-二羥基己苯和3，5-二羥基庚苯的方案，涉及到高壓加氫脫芐，不適合工業(yè)放大。

  

CN114890894和WO2020249184等提供了一種以正己醛為原料，經(jīng)過羥醛縮合，Michael加成，Claisen縮合，芳構化和水解脫羧等步驟制備3，5-二羥基戊苯的方案，存在羥醛縮合異構體副產(chǎn)物多，芳構化溴代位點復雜等技術難題。

  

Tetrahedron Letters,2021,vol.67等提供了一種以3，5-甲氧基苯甲醛為原料，Wittig反應和加氫還原等步驟制備3，5-二羥基辛苯的方案，Wittig反應條件苛刻，涉及低溫和正丁基鋰等危化品。

  

綜上，3,5-二羥基烷基苯的現(xiàn)有合成工藝有許多不足與局限。因此，研究在溫和條件下合成大麻二酚中間體的新方法，仍然值得深入研究。

 

發(fā)明內容

針對上述大麻二酚中間體的制備方法，其存在底物普適性差，合成條件苛刻，整體收率低，工藝整體不夠綠色環(huán)保等技術問題，本發(fā)明提供一種大麻二酚中間體的制備方法，該方法具有底物普適性強，條件溫和，副產(chǎn)物少，產(chǎn)物易于純化，工藝成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化量產(chǎn)的特點。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

本發(fā)明提供一種大麻二酚中間體的制備方法。一種大麻二酚中間體，稱為中間體5，其結構如下所示：

  

進一步地，所述中間體5的結構如下式所示：

  

 

 

本發(fā)明提供的制備方法，其可以以乙酰乙酸叔丁酯和中間體1為起始物料，經(jīng)過Knoevenagel縮合得到中間體2，任選后處理；中間體2經(jīng)Michael加成和分子內Aldol縮合得到中間體3，任選后處理；中間體3經(jīng)芳構化得到中間體4，任選后處理；中間體4水解脫羧得到中間體5；具體的反應路線如下：

  

進一步地，所述步驟1中，制備中間體2所用的溶劑為乙醇，甲醇，異丙醇，二甲基亞砜，乙腈的一種或任意比例混合物。優(yōu)選為乙醇。

進一步地，所述步驟1中，制備中間體2所用的堿為哌啶，吡啶，六氫吡啶，三乙胺的一種或任意比例混合物。優(yōu)選為哌啶。

進一步地，所述步驟1中，制備中間體2的反應溫度為0℃-60℃。優(yōu)選為5℃-20℃。

進一步地，所述步驟1中，乙酰乙酸叔丁酯/中間體1的摩爾比例為1：1-5：1。優(yōu)選為1.2：1-2：1。

進一步地，所述步驟1中，堿/中間體1的摩爾比例為1：3-5：1。優(yōu)選為1：2-2：1。

進一步地，所述步驟2中，制備中間體3所用的堿為叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺的一種或任意比例混合物。優(yōu)選為叔丁醇鉀和叔丁醇鈉。

進一步地，所述步驟2中，制備中間體3所用的溶劑為甲苯，甲醇，乙醇，叔丁醇，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲基叔丁基醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜的一種或者任意比例混合物。優(yōu)選為甲苯，叔丁醇和四氫呋喃。

進一步地，所述步驟2中，制備中間體3的反應溫度為40℃-130℃。優(yōu)選為50℃-110℃，在一些實施例中，所述步驟2中，制備中間體3的反應溫度為60℃、75℃、80℃、90℃、100℃、110℃。

進一步地，所述步驟2中，丙二酸二叔丁酯/中間體2的摩爾比例為1：1-3：1。優(yōu)選為1.2：1-2：1。

進一步地，所述步驟2中，堿/中間體2的摩爾比例為1：1-5：1。優(yōu)選為1.2：1-3：1。

進一步地，所述步驟2中，反應完全后，任選進行后處理。在一些實施方式中，所述后處理包括：反應液0℃冷卻，離心，過濾，濾餅加入水溶清，用濃鹽酸將pH調至1-2，離心，過濾，干燥，制得中間體3。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過工藝優(yōu)化后，步驟2中甲苯替換醇類溶劑，叔丁醇鉀/鈉替換甲醇鈉可最大程度避免了反應過程可能出現(xiàn)的酯交換副反應，且顯著提高了后處理效率，不需要濃縮和萃取等繁瑣操作，兩小步均利用到產(chǎn)品酸堿特性直接析出，除雜效果好。

進一步地，所述步驟3中，制備中間體4所用的氧化劑為N-碘代丁二酰亞胺，N-溴代丁二酰亞胺，N-氯代丁二酰亞胺，碘單質，溴素的一種或者任意比例混合物。優(yōu)選為N-碘代丁二酰亞胺，碘單質，N-溴代丁二酰亞胺和溴素。

進一步地，所述步驟3中，制備中間體4所用的溶劑為環(huán)丁砜，硝基甲烷，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚，四氯化碳，甲苯，的一種或者任意比例混合物。優(yōu)選為二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。

進一步地，所述步驟3中，制備中間體4的反應溫度為40℃-140℃。優(yōu)選為60℃-130℃。更優(yōu)選為70℃-120℃，在一些實施例中，步驟3中，制備中間體4的反應溫度為75℃、80℃、90℃、100℃、110℃。

進一步地，所述步驟3中，氧化劑/中間體3的摩爾比例為0.1：1-3：1。優(yōu)選為1：1-2：1。

進一步地，所述步驟3中，反應完全后，任選進行后處理。在一些實施方式中，所述后處理包括：反應液冷卻至室溫，倒入至冰的抗壞血酸水溶液中，攪拌，用甲苯萃取，去除溶劑，得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚結晶，干燥，制得中間體4。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，步驟3中，現(xiàn)有技術多采用堿金屬鹵化物，二鹵化銅，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或鈀含量為1％～30％的Pd/C等作脫氫劑。本發(fā)明創(chuàng)造性的提供了一種以N-碘代丁二酰亞胺，N-溴代丁二酰亞胺，碘和溴素等作脫氫劑，二甲基亞砜和N,N-二甲基甲酰胺等作溶劑的芳構化方案，高效催化4,6-二叔丁氧基羰基-5-烷基-1,3-苯二醇系列中間體的氧化芳構化，后處理簡便，收率達85％，純度達98％。

進一步地，所述步驟4中，制備中間體5所用的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀水溶液，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的一種或者任意比例混合物。優(yōu)選為氫氧化鉀和氫氧化鈉。

進一步地，所述步驟4中，制備中間體5的反應溫度為40℃-110℃。優(yōu)選為50℃-105℃。更優(yōu)選為60℃-100℃，在一些實施例中，制備中間體5的反應溫度為65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃。

進一步地，所述步驟4中，堿/中間體4的摩爾比例為1：1-50：1。優(yōu)選為5：1-30：1，在一些實施例中，堿/中間體4的摩爾比例為6：1、9：1、15：1、20：1、23：1、25：1、28：1。

進一步地，所述步驟4中，反應完全后，任選進行后處理。在一些實施方式中，所述后處理包括：反應液冷卻至室溫，加入濃硫酸將反應液pH調至1-2，控溫至10℃以內，攪拌，過濾，濾餅用甲苯重結晶，過濾，干燥，制得中間體5。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，步驟4中，本發(fā)明創(chuàng)造性的為雙酯基底物提供了一種按照負離子機理水解脫羧的方案，其先與氫氧化鉀作用高溫脫羧生成鈉鹽中間體，再用硫酸處理使羧基負離子上的電子轉移到碳氧之間，碳碳鍵異裂釋放二氧化碳完成脫羧。避免了碳酸氫鈉促進水解過程以及酸處理過程都伴有大量二氧化碳產(chǎn)生，導致反應過程控制和后處理難度加大，產(chǎn)物純度達99％，收率達97％。

本發(fā)明對實驗方法進行了詳細的工藝參數(shù)摸索與改進，得到了最佳的工藝條件，不僅得到高的產(chǎn)率和產(chǎn)物純度，而且極大地提高了反應速率，避免的環(huán)境污染，具有綠色化學的特點。

綜上所述，本發(fā)明包括以下有益的技術效果：

(1)步驟2中甲苯替換醇類溶劑，叔丁醇鉀/鈉替換甲醇鈉可最大程度避免反應過程可能出現(xiàn)的酯交換副反應，且顯著提高了后處理效率，不需要濃縮和萃取等繁瑣操作，兩小步均利用到產(chǎn)品酸堿特性直接析出，除雜效果好，產(chǎn)物純度達98％，收率達91％。

(2)步驟3中，現(xiàn)有技術多采用堿金屬鹵化物，二鹵化銅，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或鈀含量為1％～30％的Pd/C等作脫氫劑。本發(fā)明創(chuàng)造性的提供了一種以N-碘代丁二酰亞胺，N-溴代丁二酰亞胺，碘和溴素等作脫氫劑，二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺等作溶劑的芳構化方案，高效催化4,6-二叔丁氧基羰基-5-烷基-1,3-苯二醇系列中間體的氧化芳構化，后處理簡便，收率達85％，純度達98％。

(3)步驟4中，中間體4經(jīng)堿性水解和酸性脫羧制備中間體5，現(xiàn)有技術中鮮有相關報道。本發(fā)明創(chuàng)造性的為雙酯基底物提供了一種按照負離子機理水解脫羧的方案，其先與氫氧化鉀作用高溫脫羧生成鈉鹽中間體，再用硫酸處理使羧基負離子上的電子轉移到碳氧之間，碳碳鍵異裂釋放二氧化碳完成脫羧。避免了碳酸氫鈉促進水解過程以及酸處理過程都伴有大量二氧化碳產(chǎn)生，導致反應過程控制和后處理難度加大，產(chǎn)物純度達99％，收率達97％。

故，本發(fā)明提供的大麻二酚中間體的制備方法，該方法通過設計工藝路線，優(yōu)化工藝參數(shù)，改進實驗操作，極大的提高了反應產(chǎn)物的收率和純度，本發(fā)明的方法具有操作簡單，收率高，產(chǎn)品純度好，成本低，原子經(jīng)濟性好，產(chǎn)生的三廢少，適合工業(yè)放大的特點。

附圖說明

圖1示中間體5-1的NMR圖

 

圖2示中間體5-2的NMR圖

  

圖3示中間體5-3的NMR圖

  

圖4示中間體5-4的NMR圖

  

圖5示中間體5-5的NMR圖

  

圖6示中間體5-6的NMR圖

  

圖7示中間體5-7的NMR圖

  

圖8示中間體5-8的NMR圖

   

圖9示中間體5-9的NMR圖

   

圖10示中間體5-10的NMR圖

  

圖11示中間體5-11的NMR圖

  

具體實施方式

為了便于理解，下面將對本申請進行更全面的描述，并給出了本申請的較佳實施例。但是，本申請可以以許多不同的形式來實現(xiàn)，并不限于本文所描述的實施例。相反地，提供這些實施例的目的是使對本發(fā)明的公開內容的理解更加透徹全面。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市場獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬于本發(fā)明的技術領域的技術人員通常理解的含義相同。本文中在本發(fā)明的說明書中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是旨在于限制本發(fā)明。本文所使用的術語“和/或”包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。

本發(fā)明中，min表示分鐘；h表示小時；g表示克；mL表示毫升。

本發(fā)明中，反應中，原料剩余量不超過投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％時，視為反應完全。

實施例1

第一步：

 

 

乙酰乙酸叔丁酯(200mmol)和正己醛，中間體1-5(100mmol)依次加入到反應瓶中，0℃下攪拌30分鐘，隨后向上述反應液緩慢加入哌啶(200mmol)的乙醇(1V)溶液，滴加完畢，5℃-10℃保溫10小時直至反應結束。向反應液中傾入冰的抗壞血酸水溶液(0.8L)淬滅后，甲苯萃取(1.2L*2)，合并有機相，飽和食鹽水洗一遍，無水硫酸鎂干燥后，減壓精餾得中間體2-5，20.4g，淡黃色油狀液體，純度97％，收率85％。

第二步：

  

將甲苯(4V)和丙二酸二叔丁酯(127mmol)依次加入到反應瓶中，攪拌溶解，隨后分批加入叔丁醇鉀(170mmol)，加料過程控制內溫至50℃以內，加料完畢50℃保溫0.5小時，隨后加入中間體2-5(85mmol)，升溫至90℃回流8小時直至反應結束。0℃保溫兩小時，離心得白色濾餅。濾餅加水溶清，用濃鹽酸將水相pH調至1-2，滴加過程控制內溫至30℃以內。滴加完畢，0℃保溫兩小時，離心所得白色濾餅經(jīng)水淋洗，鼓風干燥后得中間體3-5，29.6g，白色固體，純度98％，收率91％。

第三步：

  

將中間體3-5(77mmol)和二甲基亞砜(5V)依次加入反應瓶中，攪拌溶解，隨后加入N-碘代丁二酰亞胺(93mmol)，75℃保溫直至反應轉化完全。降溫至室溫后將反應液傾入冰的抗壞血酸水溶液中攪拌1小時，水相用甲苯萃取，合并有機相干燥，濃縮后得到中間體4粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結晶，鼓風干燥得中間體4-5，類白色固體，24.9g，純度98％，收率85％。

第四步：

  

將氫氧化鉀水溶液(659mmol，20％w/w)和中間體4-5(66mmol)依次加入反應瓶中，70℃保溫10小時直至反應轉化完全。降溫至室溫流加濃硫酸(790mmol)將反應液pH調至1-2，控溫至10℃以內攪拌2小時，期間有大量固體析出。過濾所得濾餅用甲苯重結晶，再次得到的濾餅經(jīng)甲苯淋洗，鼓風干燥后獲得中間體5-5，白色固體，11.5g，純度99％，收率97％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),6.02(q,J＝1.6Hz,3H),2.40–2.32(m,2H),1.49(tt,J＝8.8,6.8Hz,2H),1.37–1.18(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).

實施例2

實施例2除第二步外，其他步驟與實施例1相同

   

將丙二酸二叔丁酯(160mmol)和叔丁醇(4V)依次加入到反應瓶中，攪拌溶解，隨后分批加入叔丁醇鉀(200mmol)，加料過程控制內溫至50℃以內，加料完畢，50℃保溫1-2小時，再加入中間體2-5(80mmol)，升溫至100℃回流過夜直至反應結束。先減壓蒸餾除去叔丁醇，再加水攪拌使反應體系溶清，甲苯萃取，分液收集水相，用濃鹽酸將水相pH調至1-2，滴加過程控制內溫至30℃以內。滴加完畢，0℃保溫1-2小時，離心得白色濾餅，經(jīng)水淋洗至中性，真空干燥得中間體3-5，白色固體，26.3g，純度98％，收率86％。

實施例3

實施例3除第二步外，其他步驟與實施例1相同

  

將丙二酸二叔丁酯(150mmol)和叔丁醇(4V)依次加入到反應瓶中，攪拌溶解，隨后分批加入叔丁醇鉀(188mmol)，加料過程控制內溫至50℃以內，加料完畢，50℃保溫1-2小時，再加入中間體2-5(75mmol)，升溫至100℃回流過夜直至反應結束。減壓蒸餾除去叔丁醇得粘稠狀液體，加濃鹽酸將體系pH調至1-2，滴加過程控制內溫至30℃以內，期間大量固體快速析出，攪拌困難。滴加完畢，0℃保溫1-3小時，離心得淡黃色濾餅，經(jīng)水淋洗至中性，真空干燥得中間體3-5，白色固體，23.2g，純度96％，收率81％。

實施例4

實施例4除第三步外，其他步驟與實施例1相同

  

將第二步合成所得的中間體3-5(70mmol)和二甲基亞砜(5V)依次加入反應瓶中，攪拌溶解，隨后加入碘(Iodine，CAS：7553-56-2)(63mmol，0.9eq)，80℃保溫過夜直至反應轉化完全。降溫至室溫，將反應液傾入冰的抗壞血酸水溶液中攪拌1小時，水相用甲苯萃取，合并有機相干燥，濃縮后得到化合物4-5粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結晶，離心所得濾餅經(jīng)真空干燥得中間體4-5，類白色固體，21.3g，純度97％，收率80％。

實施例5

實施例5除第三步外，其他步驟與實施例1相同

  

將第二步合成所得的中間體3-5(75mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5V)依次加入反應瓶中，攪拌溶解，隨后加入N-溴代丁二酰亞胺(N-Bromosuccinimide，CAS：128-08-5)(113mmol，1.5eq)，95℃保溫反應過夜。降溫至室溫，將反應液傾入冰的抗壞血酸水溶液中攪拌1小時，水相用甲苯萃取，合并有機相干燥，濃縮后得到化合物4-5粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結晶，離心所得濾餅經(jīng)真空干燥得中間體4-5，類白色固體，20.8g，純度98％，收率73％。

實施例6

實施例6除第三步外，其他步驟與實施例1相同

  

將第二步合成所得的中間體3-5(68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5V)依次加入反應瓶中，攪拌溶解，隨后加入溴素(Bromine，CAS：7726-95-6)(68mmol，1eq)，90℃保溫反應過夜。降溫至室溫，將反應液傾入冰的抗壞血酸水溶液中攪拌1小時，水相用甲苯萃取，合并有機相干燥，濃縮后得到化合物4-5粗品。所得粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結晶，離心所得濾餅經(jīng)真空干燥得中間體4-5，類白色固體，20.2g，純度98％，收率78％。

實施例7

實施例7除第四步驟外，其他步驟與實施例1相同

  

將碳酸氫鈉水溶液(650mmol，20％w/w)和中間體4-5(65mmol)依次加入反應瓶中，80℃保溫20小時直至反應轉化完全。降溫至室溫，緩慢滴加濃鹽酸(800mmol)將反應液pH調至1-2，控溫至10℃以內攪拌2小時，期間伴隨二氧化碳釋放有大量固體析出。過濾所得濾餅用水淋洗至中性，濾餅經(jīng)甲苯重結晶、離心、真空干燥后獲得中間體5-5，白色固體，10.5g，純度98％，收率90％。

核磁分析結果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,2H),6.02(q,J＝1.6Hz,3H),2.40–2.32(m,2H),1.49(tt,J＝8.8,6.8Hz,2H),1.37–1.18(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).

實施例8

  

制備中間體5-1的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為乙醛(中間體1-1)，所得中間體5-1為類白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,2H),6.01(d,J＝5.0Hz,3H),2.11(s,3H).

實施例9

  

制備中間體5-2的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為正丙醛(中間體1-2)，所得中間體5-2為白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),6.04(d,J＝2.2Hz,2H),6.01(t,J＝2.2Hz,1H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H).

實施例10

  

制備中間體5-3的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為正丁醛(中間體1-3)，所得中間體5-3為類白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,2H),6.02(d,J＝1.2Hz,3H),2.35(dd,J＝8.4,6.7Hz,2H),1.57–1.46(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).

實施例11

  

制備中間體5-4的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為正戊醛(中間體1-4)，所得中間體5-4為淡黃色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),6.04(s,3H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),1.54–1.43(m,2H),1.34–1.23(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).

實施例12

  

制備中間體5-6的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為正庚醛(中間體1-6)，所得中間體5-6為白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.02(q,J＝1.7Hz,3H),2.40–2.33(m,2H),1.56–1.41(m,2H),1.26(q,J＝4.1,3.5Hz,6H),0.89–0.83(m,3H).

實施例13

  

制備中間體5-7的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為辛醛(中間體1-7)，所得中間體5-7為白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.05–5.97(m,3H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.48(p,J＝7.4Hz,2H),1.28–1.25(m,8H),0.88–0.83(m,3H).

實施例14

  

制備中間體5-8的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為壬醛(中間體1-8)，所得中間體5-8為白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.01(s,3H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.47(t,J＝7.4Hz,2H),1.25(dd,J＝7.9,4.9Hz,10H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).

實施例15

  

制備中間體5-9的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為癸醛(中間體1-9)，所得中間體5-9為淡黃色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),6.01(s,3H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.48(d,J＝7.8Hz,2H),1.24(s,12H),0.90–0.81(m,3H).

實施例16

  

制備中間體5-10的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為十一醛(中間體1-10)，所得中間體5-10為類白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),6.02(s,3H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.48(t,J＝7.4Hz,2H),1.25(d,J＝4.8Hz,15H),0.89–0.82(m,3H).

實施例17

  

制備中間體5-11的操作步驟同實施例1，只是將起始物料正己醛(中間體1-5)替換為十二醛(中間體1-11)，所得中間體5-11為類白色固體，純度99％。

核磁分析結果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),6.02(s,3H),2.40–2.32(m,2H),1.56–1.42(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,18H),0.91–0.80(m,3H).

以上所述實施例僅表達了本申請的實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對本申請專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本申請構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本申請的保護范圍。因此，本申請專利的保護范圍應以所附權利要求為準。

 

 

摘自國家發(fā)明專利，發(fā)明人：柯慶勇、陳云、鐘明和、唐海冰，申請?zhí)枺?/font>202310458229.9，申請日：2023.04.26