摘 要：現(xiàn)如今，大麻在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用正逐年迅速增加，在大麻中含量最高、藥用價(jià)值最大的大麻素——Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC與大麻二酚(CBD)因其在臨床治療中的巨大潛力而廣為人知。其中，CBD已被一些專家和學(xué)者證實(shí)其具有消炎、止痛、抗抑郁、抗氧化、抗腫瘤以及保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等作用，本綜述通過歸納總結(jié)近些年CBD在臨床中一些疾病的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展，旨在為今后CBD及其相關(guān)藥物于臨床中各系統(tǒng)疾病的治療中提供新思路。
關(guān)鍵詞：大麻；大麻素；大麻二酚；臨床應(yīng)用；心血管系統(tǒng)；保護(hù)作用
大麻(拉丁學(xué)名：Cannabis sativa L.)，又名為火麻、線麻、野麻等等，大麻屬?？浦参?，多生長(zhǎng)于阿富汗、印度、尼泊爾和中國(guó)部分溫帶地區(qū)。迄今為止，大麻是世界范圍內(nèi)使用率最高的非法藥物，尤其在近十年左右，其應(yīng)用范圍激增。但是，由于人們對(duì)大麻的了解和研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其對(duì)經(jīng)濟(jì)和臨床藥物的應(yīng)用具有較高價(jià)值，這就成為了應(yīng)用大麻合法化的一個(gè)契機(jī)。我國(guó)是世界上工業(yè)種植大麻面積最大的國(guó)家，且已在黑龍江、云南等省份工業(yè)大麻應(yīng)用合法化，在對(duì)大麻的深入研究占有巨大優(yōu)勢(shì)。目前，已知從大麻中分離并鑒定出了五百多種化學(xué)成分，其中大麻素多達(dá)一百三十多種，并且是大麻中最主要的化學(xué)成分[1]。
大麻素具有鎮(zhèn)靜、止疼、消炎、抗焦慮、神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性，在腫瘤疾病、艾滋病、神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮了顯著的效果。在已知的這一百三十多種大麻素類化合物中，Δ9-四氫大麻酚(Δ9-Tetrahydrocannabinol，Δ9-THC)是最先被人們發(fā)現(xiàn)的有效化學(xué)成分，也是使大麻具有致幻性、成癮性等負(fù)性精神活性的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;，因此，對(duì)于Δ9-THC的研究也是最早且最深入的。而大麻二酚(cannabidiol,CBD)是目前已知的另一主要成分，近些年，隨著對(duì)其成分、藥理作用等研究的不斷深入，CBD的臨床價(jià)值亦逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。
大麻以毒品的形象深入人心，具有極高的負(fù)性精神活性，如強(qiáng)烈的致幻性和成癮性，而使大麻產(chǎn)生如此效用的便是其主要成分之一：Δ9-THC。另一方面，CBD是大麻中的一種含量較高的脂溶性非精神活性大麻素，在纖維型大麻中含量最多，并且不會(huì)影響人體運(yùn)動(dòng)功能、記憶或體溫[2]。與Δ9-THC相比，CBD安全性更高，還能降低Δ9-THC的副作用，并且在多種病理模型中顯示出其藥理作用。本文將系統(tǒng)論述近年來(lái)CBD在臨床中對(duì)多個(gè)系統(tǒng)疾病的影響以及其作用機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為臨床治療提供有益幫助。
1 CBD的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用
在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)、癲癇、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、阿爾茨海默癥(Alzheimer disease,AD)等疾病最為常見，且病因都與神經(jīng)系統(tǒng)的衰退或病變相關(guān)。MS是一種好發(fā)于中青年女性的自身免疫病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和髓鞘變性為病理特點(diǎn)，在中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病中最為常見[3]。研究發(fā)現(xiàn)，CBD可通過阻遏IL-6、IL-17、γ干擾素(IFN-γ)等炎性因子的釋放來(lái)保護(hù)神經(jīng)元，除此之外，CBD還可以作用于T細(xì)胞，提高自身在T細(xì)胞中的抗增殖效果，并對(duì)T細(xì)胞的耗竭及耐受產(chǎn)生促進(jìn)作用，另外，CBD也可以通過阻遏抗原呈遞去發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[3,4,5]。癲癇，俗稱羊癲瘋、羊角風(fēng)，是一種以大腦突發(fā)性、短暫性異常放電為主要特點(diǎn)的大腦功能障礙性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病因復(fù)雜多樣，多與細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎癥、基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)。研究表明，CBD可以通過對(duì)PI3K/Akt/m TOR等信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控、激活過氧化物酶增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)轉(zhuǎn)錄等途徑發(fā)揮其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，并可減少神經(jīng)性炎癥的發(fā)生，因此，CBD可減少癲癇患者的發(fā)病頻率，在難治性癲癇的治療中也可產(chǎn)生一定療效，從而改善各類癲癇患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[6,7]。Dravet綜合征(Dravet syndrome,DS)是一種極為罕見的發(fā)育型癲癇類疾病，此病大多在嬰兒期發(fā)病，且具有較高猝死風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究表明，在經(jīng)過14周CBD藥物治療后，Dravet綜合征患者對(duì)抗癲癇藥物的依賴性明顯降低，且發(fā)作率也有明顯下降[8]。另外，CBD對(duì)PD也具有較好的治療效果。有研究指出，CBD在不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的同時(shí)，能明顯改善PD患者震顫、強(qiáng)直、步態(tài)不穩(wěn)、疼痛等癥狀，并對(duì)睡眠質(zhì)量、情緒等方面有較好的緩解。AD起病隱匿，常以記憶、認(rèn)知、生活能力等各方面的退化為特點(diǎn)。當(dāng)β淀粉樣蛋白在腦內(nèi)沉積后，腦脊液中的β淀粉樣蛋白含量就會(huì)相應(yīng)減少，從而引起神經(jīng)元的變性凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生。而Tau蛋白磷酸化是AD另一主要特征。國(guó)外學(xué)者Libro等[9]發(fā)現(xiàn)，一定濃度的CBD可降低大腦中β淀粉樣蛋白沉積以及Tau蛋白磷酸化，并且對(duì)AD有關(guān)基因表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，從而阻礙AD發(fā)生。
2 CBD具有抗腫瘤的作用
目前已有研究表明，CBD可在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生抑制性作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡，并且?guī)缀醪挥绊懻＜?xì)胞增殖及生存，為抗癌藥物研發(fā)提供了一條新思路。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種內(nèi)源性脂質(zhì)信號(hào)系統(tǒng)，主要由內(nèi)源性大麻素(包括Δ9-THC和CBD)、大麻素受體(Cannabinoid Receptor,CBR)以及與內(nèi)源性大麻素的合成、運(yùn)輸、降解相關(guān)的各種酶組成。大麻素受體分為1型(CB1-R)和2型受體(CB2-R)，并在人體內(nèi)廣泛存在。CBD可作用于CBR，是CB1-R以及CB2-R的活性變構(gòu)拮抗劑[10]。已經(jīng)有研究指出，CB1-R和CB2-R的表達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存、活動(dòng)和凋亡具有調(diào)控作用[11]。除此之外，還有一些CBD的靶點(diǎn)受到了廣泛關(guān)注，如5-羥色胺受體(5-HTR)亞型、多種瞬時(shí)受體電位離子通道(TRP)、G蛋白偶聯(lián)受體55(GPR55)等等[12]。CBD能在不影響正常細(xì)胞的情況下，遏制腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移、增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，在各個(gè)階段均可發(fā)揮作用。近些年來(lái)，由于對(duì)CBD的研究不斷深入細(xì)化，CBD的抗腫瘤作用已經(jīng)在乳腺癌、膠質(zhì)瘤、腦癌、前列腺癌等多種癌癥類型中逐漸顯露出來(lái)。但對(duì)于不同類型的腫瘤，CBD產(chǎn)生抗腫瘤效用的機(jī)制也不同，如抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、刺激caspase凋亡蛋白家族以及減低腫瘤細(xì)胞活性等等。一項(xiàng)研究表明[13]，每隔7天在雌性幼鼠腹腔內(nèi)注射5mg/kg多柔比星(doxorubicin,Dox)和5mg/kgCBD，連續(xù)注射一個(gè)月后，小鼠的乳腺腫瘤生長(zhǎng)速度明顯下降，凋亡速度也明顯提高。另外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，極高純度的CBD或可延長(zhǎng)腦癌患者壽命，為CBD具有抗腫瘤作用提供了又一有利證據(jù)。
3 CBD對(duì)循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用
目前，有許多報(bào)告證明指出，Δ9-THC可通過多種途徑促進(jìn)血小板聚集，從而引起冠狀動(dòng)脈血栓形成和心肌梗塞。另外，Δ9-THC還可引起血管炎和血管痙攣的發(fā)生，但機(jī)制至今尚未完全明確。與Δ9-THC相比，CBD不僅在多方面對(duì)心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用，還可以抵消Δ9-THC對(duì)人體的某些負(fù)性作用。2007年，在Durst[14]等人的一項(xiàng)研究中，證實(shí)了長(zhǎng)期應(yīng)用CBD可顯著減少心臟梗死面積，有效減少缺血再灌注損傷的發(fā)生。Walsh[15]等人發(fā)現(xiàn)，靜脈注射50µg/kgCBD可明顯抑制損傷性炎性介質(zhì)的釋放，減小大鼠于缺血再灌注后心肌梗死的面積。一項(xiàng)研究表明，在缺血再灌注10分鐘前給予一定劑量CBD，可減少心室異位搏動(dòng)、血小板聚集，這些都提示了CBD還具有抗心律失常的作用。CBD還可減緩應(yīng)激反應(yīng)及其相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出，給予受到刺激的嚙齒動(dòng)物CBD后，心率和血壓有明顯下降[16]。另外，CBD還可應(yīng)用于多種心肌病的治療中，如自身免疫性心肌炎和Dox誘導(dǎo)的心肌病[17]。除此之外，CBD還有舒張血管的作用。在Stanley和O'Sul livan的兩項(xiàng)研究中[18],CBD作用于PPARγ和CB1R后介導(dǎo)血管舒張，從而產(chǎn)生降壓作用。Stanley認(rèn)為，CBD可減輕糖尿病所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，從而改善血管的通透性，因此，CBD對(duì)有糖尿病合并心血管疾病的患者具有極好的治療效果。以上各項(xiàng)研究均表明CBD對(duì)心血管系統(tǒng)具有多種保護(hù)作用，但也需要進(jìn)一步研究來(lái)確定其在心血管疾病治療中的安全性和可靠性，其作用機(jī)制也有待深入探索。
4 CBD具有呼吸系統(tǒng)的保護(hù)作用
國(guó)外科研團(tuán)隊(duì)Ribeiro[19]等人發(fā)現(xiàn)，CBD對(duì)急性呼吸窘迫綜合征和急性肺損傷具有一定的控制作用，其較為突出的抗炎效果可能與腺苷A2A相關(guān)。另外，在一項(xiàng)應(yīng)激性肺部損傷大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，CBD可有效改善大鼠肺部功能，且具有劑量依賴性。并且，CBD能抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，從而降低外周血清皮質(zhì)酮分泌，對(duì)血清中IL-1β和TNF-α產(chǎn)生抑制作用，使肺部炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)性降低，進(jìn)而緩解肺部的應(yīng)激損傷[20]。自2019年末起，新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)已成為人類歷史上最危險(xiǎn)的傳染病之一。目前，我們已知的預(yù)防COVID-19最安全有效的辦法便是接種疫苗，但若想接種人數(shù)提供有效的群體免疫力是需要時(shí)間的，并且，現(xiàn)在主要的治療方法是對(duì)癥和輔助治療，因此，尋求一種可以直接對(duì)抗COVID-19的藥物是非常迫切的。Raj[21]等人研究發(fā)現(xiàn)，CBD對(duì)抑制新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的復(fù)制有較大的幫助，在這一方面與已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療的氯喹、洛匹那韋和瑞德西韋一樣有效，但CBD更重要的優(yōu)勢(shì)是其具有顯著的抗炎特性。CBD可促進(jìn)肺內(nèi)氣體交換，提高血氧飽和度，并可降低過敏所導(dǎo)致的氣道阻塞，展現(xiàn)出了對(duì)COVID-19治療效果的巨大潛力。另外，CBD的抗焦慮、鎮(zhèn)痛作用至今為止已較為明確，因此可用于COVID-19的輔助治療，改善患者生活質(zhì)量，但也有必要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，從而找到最適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和用量。
5 CBD對(duì)消化系統(tǒng)的保護(hù)作用
炎癥性腸病(IBD)是消化系統(tǒng)中一組較為常見但病因尚不明確的終身性疾病，其發(fā)病率逐年增高，但目前臨床中所應(yīng)用的免疫治療不能完全抵抗IBD。近些年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)CBD可應(yīng)用于IBD的治療中，并能取得很好的療效，并不會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)依賴反應(yīng)。CBD通過增加細(xì)胞凋亡水平的方式使T細(xì)胞激活，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，最終實(shí)現(xiàn)抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生[22]。另外，CBD還可以抑制外周血與腸道中某些促炎因子的釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子等免疫因子的產(chǎn)生，維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[23]。雖然目前還未在臨床上驗(yàn)證CBD對(duì)IBD的治療作用，但已有研究發(fā)現(xiàn)，CBD可改善IBD患者癥狀，延緩病程，提高IBD相關(guān)藥物的療效，而服用CBD拮抗劑的患者會(huì)有一定程度的炎癥反應(yīng)加重表現(xiàn)[24]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)[25],IBD患者在服用大麻后，有半數(shù)患者可得到癥狀緩解。通常，約1/4～2/5的克羅恩患者需要在五年內(nèi)進(jìn)行第二次手術(shù)，但有研究表明，在15名第一次術(shù)后便服用大麻的克羅恩病患者中，僅有兩名患者需要進(jìn)行第二次手術(shù)。而大麻二酚是大麻的最主要的化學(xué)成分之一，且不具有成癮性，因此，CBD可能為IBD患者帶來(lái)新的希望。
6 小結(jié)
在過去的幾十年中，隨著大麻在全世界范圍內(nèi)應(yīng)用的增加，人們對(duì)大麻及大麻素的研究已經(jīng)愈來(lái)愈深入，但由于大麻管制的特殊性，我國(guó)對(duì)Δ9-THC、CBD等大麻素的藥用價(jià)值方面研究較少。CBD作為天然大麻素的提取物，所表現(xiàn)出的抗炎、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)、心血管保護(hù)、抗腫瘤等作用都向我們展示出了其極高的研發(fā)潛力，在疾病治療、延緩病情以及改善預(yù)后等方面具有積極促進(jìn)作用，但相關(guān)疾病的治療機(jī)制還未完全闡明。CBD能否安全、有效地應(yīng)用于臨床中，還需要積極探索和研究。我國(guó)作為工業(yè)大麻種植面積最大的國(guó)家，應(yīng)該充分利用我國(guó)的優(yōu)勢(shì)，加快對(duì)CBD的藥理研究和開發(fā)應(yīng)用，為人類健康貢獻(xiàn)力量。
參考文獻(xiàn)
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[21]Raj V,Park J G,Cho K H,et al.Assessment of antiviral potencies of cannabinoids against SARS-CoV-2 using computational and in vitro approaches.Int J Biol Macromol,2020,168:474-485.
文章摘自：劉春利,王旺,董天崴.大麻二酚在臨床中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].廣東化工,2022,49(15):109-110+133.
